BLASK: Czym dokładnie jest immunoterapia i czym różni się od klasycznych metod leczenia nowotworów, takich jak chemioterapia?
Dr n. med. Tomasz Ciszewski: Immunoterapia to metoda leczenia wykorzystująca zdolność układu odpornościowego do zwalczania chorób nowotworowych. Podobnie jak radzi on sobie z wirusami czy bakteriami, potrafi również rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworowe. Problem polega jednak na tym, że komórki nowotworowe często „maskują się” przed układem odpornościowym, unikając jego reakcji.
Metoda ta różni się od klasycznych form leczenia tym, że dzięki odpowiednim lekom – przeciwciałom ukierunkowanym na receptory biorące udział w aktywacji odpowiedzi układu immunologicznego – możliwe jest w pewnym sensie demaskowanie komórek nowotworowych i ich odsłanianie. W efekcie układ odpornościowy ponownie rozpoznaje chorobę i zaczyna ją zwalczać. Jest to zupełnie inny mechanizm niż w przypadku chemioterapii, która bezpośrednio niszczy komórki nowotworowe.
Warto zaznaczyć, że immunoterapię często łączy się z chemioterapią. Wszystko zależy od rodzaju nowotworu – w niektórych przypadkach sama immunoterapia jest bardzo skuteczna, w innych stanowi jedynie uzupełnienie leczenia, poprawiające rokowanie i zwiększające jego efektywność. Należy pamiętać, że w wielu typach nowotworów podstawą terapii nadal pozostaje chemioterapia.
BLASK: Którzy pacjenci są obecnie najlepszymi kandydatami do immunoterapii i jakie czynniki decydują o kwalifikacji do takiego leczenia?
Dr n. med. Tomasz Ciszewski: Czynników jest bardzo wiele. W niektórych sytuacjach, na przykład w czerniaku, samo stwierdzenie choroby w stadium rozsiewu stanowi wskazanie do zastosowania immunoterapii. W zasadzie nie potrzebujemy badania żadnych dodatkowych predyktorów, bo wiemy, że ten rodzaj nowotworu jest wysoce immunogenny i zastosowanie takiego leczenia będzie efektywne. Jest to również nowotwór, w którym skuteczność leczenia należy do najbardziej spektakularnych i długotrwałych.
W wielu innych nowotworach decyzja zależy od licznych czynników, takich jak rozpoznanie, rodzaj przebytego leczenia onkologicznego czy ekspresja określonych receptorów lub obecności zaburzeń genetycznych, takich jak niestabilność mikrosatelitarna. Dlatego nie ma jednej uniwersalnej odpowiedzi – kwalifikacja pacjenta zawsze odbywa się indywidualnie.
BLASK: Czy współczesna medycyna odchodzi od chemioterapii na rzecz immunoterapii?
Dr n. med. Tomasz Ciszewski: Można zaobserwować wyraźne rozszerzanie wskazań do immunoterapii. Początkowo była ona stosowana głównie w leczeniu czerniaka oraz raka nerki, gdzie przynosiła bardzo dobre efekty, jednak zakres jej zastosowania był ograniczony. Obecnie trudno wskazać nowotwór, w którym nie byłaby w ogóle rozważana.
Nie oznacza to jednak, że zastępuje chemioterapię. W zależności od typu nowotworu jej skuteczność jest różna. Na przykład w raku piersi obecnie znajduje zastosowanie jedynie w podtypie potrójnie ujemnym i to tylko jako dodatek do chemioterapii.
Można się spodziewać, że rola immunoterapii będzie nadal rosła, zarówno pod względem liczby wskazań, jak i etapów leczenia. Coraz częściej stosuje się ją także we wcześniejszych stadiach choroby niż w przeszłości. Dobrym przykładem jest rak żołądka: jeszcze do niedawna immunoterapia była stosowana głównie w leczeniu paliatywnym, natomiast obecnie znajduje zastosowanie również w terapii przedoperacyjnej.
BLASK: Jak wygląda immunoterapia w praktyce z perspektywy pacjenta – pod względem czasu trwania leczenia, jego przebiegu oraz wpływu na codzienne funkcjonowanie?
Dr n. med. Tomasz Ciszewski: Immunoterapia podawana jest dożylnie w formie kroplówki. Częstotliwość zależy od konkretnego preparatu, jednak zazwyczaj wlewy odbywają się co kilka tygodni. Samo podanie jest stosunkowo szybkie i zazwyczaj nie powoduje problemów.
W porównaniu z chemioterapią immunoterapia bywa lepiej tolerowana. Zdarzało się, że pacjenci leczeni wcześniej cytostatykami, a następnie kwalifikowani do immunoterapii, po dwóch–trzech cyklach pytali, czy na pewno są leczeni, ponieważ nie odczuwali typowych skutków ubocznych. Z drugiej strony są one trudniejsze do przewidzenia niż w przypadku chemioterapii.
Ryzyko działań niepożądanych zależy od rodzaju leczenia. W przypadku leków wpływających na interakcje receptorów PD-1 z jego ligandami, istotne klinicznie powikłania występują zazwyczaj u mniej niż 20% pacjentów. Przy stosowaniu podwójnej immunoterapii wpływającej również na receptor CTLA-4 odsetek ten może wzrosnąć nawet do powyżej 50%.
Pod wpływem leków, o których rozmawiamy może dojść do aktywacji układu odpornościowego przeciwko własnym tkankom, co prowadzi do stanu zapalnego, autoagresji i niszczenia narządu. Najczęściej dotyczy to tarczycy, jelit lub wątroby, znacznie rzadziej na przykład serca czy mózgu. W skrajnych przypadkach powikłania mogą mieć ciężki przebieg prowadzący do zgonu.
BLASK: Jakie są realne efekty leczenia – czy immunoterapia daje szansę na trwałą remisję lub wyleczenie?
Dr n. med. Tomasz Ciszewski: Wiele zależy od momentu rozpoznania choroby. Jeśli nie ma przerzutów odległych, celem terapii jest wyleczenie, a leki wpływające na układ odpornościowy mogą zwiększyć na to szansę i poprawić skuteczność.
W chorobie rozsianej celem jest najczęściej wydłużenie życia i przekształcenie choroby w stan przewlekły. W wielu przypadkach udaje się osiągnąć długotrwałą kontrolę i poprawę jakości życia.
O tym jaki postęp nastąpił po wprowadzeniu immunoterapii najlepiej powiedzieć na przykładzie czerniaka. Historyczne mediany przeżyć pacjentów, u których rozpoznano przerzuty w erze chemioterapii nie osiągały 12 miesięcy. Obecnie szanse przeżycia powyżej 5 lat ma ponad 50% chorych! Zastosowanie tej metody pozwala osiągnąć sytuację, w której pacjent, niegdyś uznawany za nieuleczalnego, uzyskuje tak długotrwałą stabilizację choroby, że można ją traktować jak funkcjonalne wyleczenie.
Myślę, że innymi schorzeniami, w których immunoterapia stanowi przełom, to pozostałe nowotwory złośliwe skóry, rak nerki i rak płuca. W wielu innych metoda ta stanowi jeden z wielu aspektów, które są obecnie rozwijane, a ich suma stopniowo (bardziej niż skokowo) poprawia rokowanie chorych.
BLASK: Dlaczego odpowiedź na immunoterapię jest tak zróżnicowana – co decyduje o tym, że jedni pacjenci odnoszą znaczącą korzyść, a inni nie?
Dr n. med. Tomasz Ciszewski: Istnieje wiele czynników predykcyjnych. Jednym z najważniejszych jest niestabilność mikrosatelitarna (MSI). Jest to zaburzenie, które wynika z dysfunkcycjnej naprawy DNA. Konsekwencją jest powstawanie bardzo wysokiej liczby neoantygenów w komórkach nowotworowych, a one stanowią “pożywkę” dla aktywowanego przez leki układu odpornościowego.
Warto jednak podkreślić, że choć medycyna zna już odpowiedzi na wiele pytań, wciąż istnieją nowotwory, w których stosujemy immunoterapię z dobrym efektem, ale nie potrafimy jeszcze precyzyjnie określić, która grupa chorych odniesie z niej największą korzyść.
Przykładem jest rak dróg żółciowych — dodanie immunoterapii poprawia rokowanie pacjentów, jednak nie dysponujemy czynnikiem, który pozwalałby jasno wskazać, u kogo należy ją zastosować, a u kogo z niej zrezygnować.
BLASK: Czy styl życia oraz choroby współistniejące np. otyłość,wpływają na skuteczność leczenia i odpowiedź immunologiczną?
Dr n. med. Tomasz Ciszewski: Tak. Szczególne znaczenie mają choroby autoimmunologiczne, które mogą stanowić przeciwwskazanie do leczenia lub przynajmniej ostrożne podejście, ponieważ zastosowanie immunoterapii wiąże się z wysokim ryzykiem zaostrzenia schorzeń z autoagresji.
Jeśli chodzi o styl życia, to ciekawym aspektem w kontekście leczenia immunologicznego jest stopień odżywienia, który może z niego wynikać. Opracowano wiele metaanaliz i badań, które sugerują, że dobre odżywienie, a nawet nadwaga czy otyłość, mogą być związane z wyższą skuecznością leczenia. Z kolei utrata masy ciała i wyniszczenie są skorelowane z gorszymi wynikami.
BLASK: W jakim stopniu oś jelitowo-immunologiczna i mikrobiota wpływają na skuteczność terapii oraz czy istnieje potencjał ich klinicznej modulacji?
Dr n. med. Tomasz Ciszewski: Bakterie bytujące w naszym przewodzie pokarmowym mogą wpływać na zdolność do aktywacji układu odpornościowego do walki z nowotworem. Na podstawie dotychczasowych badań wydaje się, że pewne szczepy bakterii mogą być związane z lepszą odpowiedzią na immunoterapię. W niektórych ośrodkach podejmowano również próby, przeszczepiania mikrobioty od osób dobrze odpowiadających na leczenie do pacjentów z mniej korzystnym profilem. Jest to niewątpliwie istotny obszar badań. Dodatkowo wykazano, że zastosowanie antybiotykoterapii, która zaburza florę jelitową może pogarszać wyniki leczenia. Niestety, w chwili obecnej nie ma jednoznacznych danych sugerującuych, że zażywanie konkretnych preparatów probiotyków może poprawiać skuteczność terapii wpływającej na układ odpornościowy. Kluczowa wydaje się różnorodność mikrobioty, którą najlepiej wspierać naturalną dietą.
BLASK: Jak w praktyce klinicznej wygląda zarządzanie immunologicznymi działaniami niepożądanymi?
Dr n. med. Tomasz Ciszewski: Patrząc z dłuższej perspektywy, można powiedzieć, że jesteśmy jako lekarze znacznie bardziej doświadczeni w zakresie zarządzania powikłaniami immunoterapii w stosunku do lat przeszłych. Tego typu leczenie stosujemy coraz częściej i dlatego tych działań niepożądanych jest sumarycznie więcej, ale wcześnie wdrożone leczenie wspomagające – najczęściej oparte o sterydoterapię jest skuteczne i redukuje reakcję autoimmunologiczną. Uważam, że jednym z najważniejszych elementów, które wpływają na opanowanie działań niepożądanych jest wczesna reakcja pacjenta i rozpoznanie przyczyny przez lekarza, dlatego w naszym Ośrodku stawiamy mocno na edukację. Dotyczy ona zarówno pacjentów, którzy są uświadamiani, jakie sytuacje mogą ich spotkać i jak mogą zareagować, jak również studentów, którym podkreślamy, że niezależnie od specjalizacji, którą wybiorą, szansa na to, że spotkają chorego z działaniami niepożadanymi powszechnie dziś stosowanej immunoterapii jest naprawdę wysoka i powinni mieć świadomość tych mechanizmów oraz diagnostyki różnicowej.
BLASK: Jakie strategie terapeutyczne wydają się dziś najbardziej obiecujące: terapie skojarzone, nowe punkty kontrolne, czy personalizacja leczenia?
Dr n. med. Tomasz Ciszewski: Odpowiedź na to pytanie jest złożona, ponieważ wszystkie te obszary są obecnie intensywnie rozwijane. Jednym z nich jest poszukiwanie nowych czynników, które selekcjonowałyby pacjentów i pozwalałyby przewidzieć lepiej niż dzisiaj, kto odniesie najwyższą korzyść z leczenia a u kogo należy intensyfikować terapię i w jaki sposób to robić, tak by przełamać oporność na nią. Innym aspektem jest poszukiwanie nowych punktów kontroli układu odpornościowego, innych receptorów, niż te na które oddziałujemy teraz, tak aby leczenie było skuteczniejsze, jednak bez zwiększania odsetka działań niepożądanych. Przeciwciała bispecyficzne mogą być z kolei przykładem, w pewnym sensie “immunoterapii celowanej”, ponieważ ich zadaniem jest z jednej strony związanie antygenu charakterystycznego dla nowotworu, z drugiej zaś aktywacja komórek odpornościowych, które zmuszane są do niszczenia tkanki nowotorowej. Rzeczywistością są już spersonalizowane szczepionki mRNA, wykonane techniką podobną do tej wykorzystanej w tworzeniu szczepionek na koronawirusa. Kojarzenie ich z immunoterapią zwiększa jej skuteczność, ponieważ wskazują one układowi odpornościowemu antygeny, na które ma skierować największą uwagę.
BLASK: Jakie przesłanie chciałby Pan przekazać pacjentom z chorobą nowotworową oraz osobom, które są w trakcie diagnozy lub się jej obawiają?
Dr n. med. Tomasz Ciszewski: Myślę, że najważniejsze, o czym powinni pamiętać pacjenci, to fakt, że onkologia dysponuje coraz doskonalszymi metodami leczenia, a także coraz lepszymi sposobami poprawy tolerancji terapii. Chorzy często opierają swoją wiedzę na doświadczeniach z przeszłości, własnych lub swoich bliskich, dotyczących leczenia nowotworów sprzed lat. A w onkologii kilka lat to przepaść, jeśli chodzi o nasze możliwości wspierania chorych. Choć przed nami wciąż wiele wyzwań, na każdym etapie choroby jesteśmy w stanie pomóc pacjentowi — nie zawsze w postaci wyleczenia, choć do tego jako lekarze zawsze chcielibyśmy dążyć. Do tego potrzebna jest właśnie wczesna diagnostyka, bo im wcześniej postawimy rozpoznanie tym większa jest szansa na wyleczenie. Nie powinniśmy się tego obawiać, ponieważ wczesne rozpoznanie wiąże się najczęściej również z bardziej oszczędzającym i mniej inwazyjnym leczeniem.
Warto nam zaufać, z kolei należy być szczególnie ostrożnym, jeśli chodzi o pozornie atrakcyjne oferty terapii alternatywnych, które nie są oparte o wiedzę medyczną.
